Фексофенадина гидрохлорид

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-{4-[(1RS)-1-Гидрокси-4-{4-[гидрокси(дифенил)метил]пиперидин-1-ил}бутил]фенил}-2-метилпропановой кислоты гидрохлорид.

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % фексофенадина гидрохлорида C₃₂H₃₉NO₄·HCl в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

* Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в метаноле, мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фексофенадина гидрохлорида.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах метанола, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика фексофенадина на хроматограмме раствора стандартного образца фексофенадина гидрохлорида (раздел «КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ»).

3. Качественная реакция. Растворяют 30 мг субстанции в смеси метанол—вода 1:1, при необходимости обрабатывают ультразвуком и доводят объём раствора тем же растворителем до 2 мл. Полученный раствор должен давать характерную реакцию А на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

1. Примесь В

Буферный раствор. К 1,15 мл уксусной кислоты ледяной прибавляют 750 мл воды и доводят значение рН аммиака раствором 6 М до 4,0. Полученный раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 200:800.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помешают 50 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона с фармакопейным стандартным образцом примеси В (2-{3-[(1RS)-1-гидрокси-4-{4-[гидрокси(дифенил)метил]пиперидин-1-ил}бутил]фенил}-2-метилпропановая кислота [479035-75-1]) растворяют в 2,0 мл испытуемого раствора.

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Фексофенадин – около 20 мин; примесь В – около 0,7.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками примеси В и фексофенадина должно быть не менее 3,0.

Поправочный коэффициент. Для расчёта содержания площадь пика примеси В умножают на 1,3.

Допустимое содержание примеси. На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика примеси В не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %).

2. Другие примеси

Буферный раствор. Растворяют 6,64 г натрия дигидрофосфата моногидрата и 0,84 г натрия перхлората в 900 мл воды и доводят значение рН фосфорной кислотой концентрированной до 2,0. Полученный раствор количественно переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Триэтиламин—ацетонитрил—буферный раствор 3:350:650.

Растворитель. Ацетонитрил—буферный раствор 1:1.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца  фексофенадина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца фексофенадина гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объём раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 3,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1 мг фармакопейного стандартного образца примеси А и 1 мг фармакопейного стандартного образца примеси С, растворяют в 20 мл раствора стандартного образца фексофенадина гидрохлорида и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь А: 2-[4-(4-{4-[гидрокси(дифенил)метил]пиперидин-1-ил}-1-оксобутил)фенил]-2-метилпропановая кислота,CAS 76811-98-8.

Примесь С: (1RS)-4-{4-[гидрокси(дифенил)метил]пиперидин-1-ил}-1-(пропан-2-ил)бутанол, CAS 185066-37-9.

Примесь D: метил(2-{4-[(1RS)-1-гидрокси-4-{4-[гидрокси(дифенил)метил]пиперидин-1-ил}бутил]фенил}-2-метилпропаноат),CAS 154825-96-4.

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Фексофенадин – около 9 мин; примесь А – около 1,7; примесь D – около 2,3; примесь С – около 3,2.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками фексофенадина и примеси А должно быть не менее 10,0.

Поправочный коэффициент. Для расчёта содержания примесей площадь пика примеси А умножают на 1,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей A, С и D не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трёхкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Вода. Не более 0,5 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Растворяют 1 г субстанции в метаноле безводном и доводят объём раствора тем же растворителем до 5 мл. Для определения используют 1,0 мл полученного раствора.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 12).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 3,0 мл испытуемого раствора, полученного в испытании «Родственные примеси. Другие примеси», и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор стандартного образца фексофенадина гидрохлорида и испытуемый раствор.

Содержание фексофенадина гидрохлорида C₃₂H₃₉NO₄·HCl в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (Х) вычисляют по формуле:

ХРАНЕНИЕ

В хорошо укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.

*Приводится для информации.