Эзомепразол магния дигидрат

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

 

 

 

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

 

Эзомепразол магния дигидрат		ФС.2.1.0271
Эзомепразол
Esomeprazolum magnesicum dihydricum		Вводится впервые

 

 

C34H36MgN6O6S2·2H2O	М.м. 749,2
[217087-10-0]

 

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Бис(2-{(S)-[(3,5-диметил-4-метоксипиридин-2-ил)метил]сульфинил}-5-метокси-1H-бензимидазол-1-ид) магния, дигидрат.

Содержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % эзомепразола магния C₃₄H₃₆MgN₆O₆S₂ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

*Гигроскопичен. *Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Растворим в метаноле, мало растворим в воде, практически нерастворим в гептане.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см⁻¹ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца эзомепразола магния дигидрата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах метанола, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика эзомепразола (S-омепразола) на хроматограмме раствора стандартного образца омепразола (раздел «Энантиомерная чистота»).

3. Качественная реакция. Сульфатную золу из 0,5 г субстанции растворяют в 10 мл воды и фильтруют. 2 мл полученного раствора должны давать характерную реакцию на магний (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Оптическая плотность. Оптическая плотность 2 % раствора субстанции в метаноле, измеренная при длине волны 440 нм в кювете с толщиной слоя 1 см относительно метанола, не должна превышать 0,20 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Перед измерением раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Энантиомерная чистота. Не более 0,6 % R-омепразола. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор рН 6,0. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 0,90 г динатрия гидрофосфата додекагидрата и 2,73 г натрия дигидрофосфата дигидрата, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Буферный раствор рН 11,0. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 1,05 г натрия фосфата додекагидрата и 3,94 г динатрия гидрофосфата додекагидрата, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор рН 6,0 130:870.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40 мг субстанции, растворяют в 5 мл метанола и доводят объём раствора буферным раствором рН 11,0 до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём буферным раствором рН 11,0 до метки.

Раствор стандартного образца омепразола. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2 мг фармакопейного стандартного образца омепразола, растворяют в буферном растворе рН 11,0 и доводят объём тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём буферным раствором рН 11,0 до метки.

Примечание. R-Омепразол: 2-[(R)-(3,5-диметил-4-метоксипиридин-2-ил)метансульфинил]-5-метокси-1H-бензимидазол; CAS 119141-89-8.

Хроматографические условия

Колонка	100 × 4,0 мм, силикагель модифицированный α1-кислотным гликопротеином для хиральной хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	0,6 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 302 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	10 мин.

Хроматографируют раствор стандартного образца омепразола и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Эзомепразол (S-омепразол) – 1 (около 5 мин); R-омепразол – около 0,7.

Идентификация примеси. Для идентификации пика примеси R-омепразола используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора стандартного образца омепразола.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца омепразола разрешение (R) между пиками R-омепразола и эзомепразола (S-омепразола) должно быть не менее 3,0.

Содержание примеси R-омепразола в субстанции в процентах (Х) вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы готовят непосредственно перед использованием.

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 1,4 г динатрия гидрофосфата додекагидрата, растворяют в 800 мл воды, доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 7,6, количественно переносят раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор 270:730.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 14 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1 мг фармакопейного стандартного образца омепразола и 1 мг фармакопейного стандартного образца примеси D омепразола, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для идентификации примесей. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 3 мг стандартного образца омепразола для идентификации примесей, содержащего примесь E, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь D: 2-[(3,5-диметил-4-метоксипиридин-2-ил)метансульфонил]-5-метокси-1H-бензимидазол, CAS 88546-55-8.

Примесь E: 3,5-диметил-4-метокси-2-{[(RS)-5-метокси-1H-бензимидазол-2-сульфинил]метил}пиридин 1-оксид, CAS 176219-04-8.

Хроматографические условия

Колонка	125 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 280 нм;
Объём пробы	40 мкл;
Время хроматографирования	4-кратное от времени удерживания пика эзомепразола.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации примесей, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси D используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы, для идентификации пика примеси E – хроматограмму раствора для идентификации примесей и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу омепразола для идентификации примесей.

Относительное время удерживания соединений. Эзомепразол – 1 (около 9 мин); примесь E – около 0,4; примесь D – около 0,7.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками примеси D и омепразола должно быть не менее 3,0.

Допустимое содержание примесей:

- площадь пика каждой из примесей D и E не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Магний. Не менее 3,30 % и не более 3,70 % в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,4 г (точная навеска) субстанции на ультразвуковой бане в 25 мл метанола, прибавляют 25 мл воды, 10 мл аммиака раствора концентрированного 25 %, 20 мл 0,05 М раствора натрия эдетата, встряхивают и титруют избыток натрия эдетата 0,05 М раствором цинка сульфата до перехода голубой окраски в фиолетовую (индикатор – 50 мг индикаторной смеси эриохрома чёрного Т).

Параллельно проводят контрольный опыт.

Разность объёмов 0,05 М раствора цинка сульфата соответствует объёму 0,05 М раствора натрия эдетата, прореагировавшего с магнием.

Содержание магния Mg в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (Х) вычисляют по формуле:

где	V1	-	объём 0,05 М раствора цинка сульфата, израсходованный на титрование в основном опыте, мл;
	V0	-	объём 0,05 М раствора цинка сульфата, израсходованный на титрование в контрольном опыте, мл;
	a	–	навеска субстанции, мг;
	K	-	поправочный коэффициент 0,05 М раствора цинка сульфата;
	1,21525	-	количество магния, соответствующее 1 мл 0,05 М раствора натрия эдетата, мг;
	W	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

Вода. От 4,5 % до 7,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы», метод 3А или 3Б, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы готовят непосредственно перед использованием.

Буферный раствор pH 11,0. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,05 г натрия фосфата додекагидрата и 3,94 г динатрия гидрофосфата додекагидрата, растворяют в воде и доводят объём раствора водой до метки.

Буферный раствор pH 7,6. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 1,4 г динатрия гидрофосфата додекагидрата, растворяют в 800 мл воды, доводят значение рН раствора фосфорной кислотой концентрированной до 7,6, количественно переносят раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил—буферный раствор рН 7,6 350:650.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 10 мл метанола, прибавляют 10 мл буферного раствора рН 11,0 и доводят объём раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца омепразола. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца омепразола, растворяют в 10 мл метанола, прибавляют 10 мл буферного раствора рН 11,0 и доводят объём раствора водой до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 × 4,6 мм, силикагель октилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °С;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 280 нм;
Объём пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	1,5-кратное от времени удерживания пика эзомепразола.

Хроматографируют раствор стандартного образца омепразола и испытуемый раствор.

Время удерживания эзомепразола (омепразола) – около 4 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца омепразола:

- фактор асимметрии пика (A_S) омепразола должен быть не более 2,0;

- относительное стандартное отклонение площади пика омепразола должно быть не более 2,0 % (6 введений);

- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику омепразола, должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.

Содержание эзомепразола магния C₃₄H₃₆MgN₆O₆S₂ в субстанции в процентах (X) в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

где	S1	–	площадь пика эзомепразола на хроматограмме испытуемого раствора;
	S0	–	площадь пика омепразола на хроматограмме раствора стандартного образца омепразола;
	а1	–	навеска субстанции, мг;
	а0	–	навеска фармакопейного стандартного образца омепразола, мг;
	P	–	содержание омепразола в фармакопейном стандартном образце омепразола, %;
	W	–	суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
	1,032	–	фактор пересчёта омепразола в эзомепразол магния.

ХРАНЕНИЕ

В герметичной упаковке, в защищённом от света месте.

 

*Приводится для информации.