Бифоназол

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-[(RS)-([1,1'-Бифенил]-4-ил)(фенил)метил]-1H-имидазол.

Содержит не менее 98,0 % и не более 100,5 % бифоназола C₂₂H₁₈N₂ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

*Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, умеренно растворим в этаноле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^–1по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бифоназола.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах   2-пропанола, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 147 до 153 °С (ОФС «Температура плавления»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 2,0 мл фосфорной кислоты, прибавляют 980 мл воды, доводят рН раствора до 3,2±0,1 с помощью триэтиламина, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил—буферный раствор 200:800.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор—ацетонитрил 200:800.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50,0 мг субстанции, растворяют в 25 мл ацетонитрила и доводят объём раствора буферным раствором до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора буферным раствором до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора буферным раствором до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мг фармакопейного стандартного образца бифоназола для проверки пригодности хроматографической системы (содержит примеси А, В, С, D и Е), растворяют в 2 мл ацетонитрила и доводят объём раствора буферным раствором до метки.

Примечание

Примесь А: (RS)-([1,1'-бифенил]-4-ил)(фенил)метанол, CAS 7598-80-3.

Примесь В: 4-[(RS)-([1,1'-бифенил]-4-ил)(фенил)метил]-1H-имидазол, CAS 91679-37-7.

Примесь С: 1H-имидазол, CAS 288-32-4.

Примесь D: 1,3-бис[([1,1'-бифенил]-4-ил)(фенил)метил]-1H-имидазол-3-ий (ион).

Примесь Е: 1,4-бис[([1,1'-бифенил]-4-ил)(фенил)метил]-1H-имидазол.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бифоназол – 1 (около 4 мин); примесь С – около 0,2; примесь В – около 0,7; примесь А – около 3,2; примесь D – около 3,6; примесь Е – около 5,8.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А, В, С, D и E используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу бифоназола для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками бифоназола и примеси В должно быть не менее 2,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площадь пика примеси С умножают на 2.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей B и D не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %);

- площадь пика каждой из примесей А и С не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика примеси Е не должна превышать 1,5-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 105 °С до постоянной массы.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы», метод 3Б, в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 2.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Кислотно-основное титрование в неводных средах»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 80 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 31,04 мг бифоназола C₂₂H₁₈N₂.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.

*Приводится для информации.