Бетаксолола гидрохлорид

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2RS)-1-(Пропан-2-иламино)-3-{4-[2-

-(циклопропилметокси)этил]фенокси}пропан-2-ола гидрохлорид.

Содержит не менее 98,5 % и не более 101,0 % бетаксолола гидрохлорида C₁₈H₂₉NO₃·HCl в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте 96 %, растворим в метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^–1по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бетаксолола гидрохлорида.

2. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля октадецилсилильного F₂₅₄.

Подвижная фаза (ПФ). Хлорная кислота—метанол—вода 0,5:50:50.

Испытуемый раствор. Растворяют 10,0 мг субстанции в 1,0 мл метанола.

Раствор стандартного образца бетаксолола гидрохлорида. Растворяют 20,0 мг фармакопейного стандартного образца бетаксолола гидрохлорида в 2,0 мл метанола.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 10,0 мг фармакопейного стандартного образца окспренолола гидрохлорида в 1,0 мл раствора стандартного образца бетаксолола гидрохлорида.

Реактив для детектирования. В химический стакан помещают 5 г ванилина и прибавляют смесь, состоящую из 5 мл серной кислоты концентрированной, 10 мл уксусной кислоты ледяной и 85 мл метанола.

На линию старта пластинки наносят по 2 мкл испытуемого раствора, раствора стандартного образца бетаксолола гидрохлорида и раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Пластинку с нанесёнными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдёт около 80–90 % длины пластинки от линии старта, её вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при 254 нм.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы должны обнаруживаться две чётко разделённые зоны адсорбции.

Результат А. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению и величине должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца бетаксолола гидрохлорида.

Пластинку опрыскивают реактивом для детектирования, нагревают при 100–105 °С в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры и просматривают в видимом свете.

Результат Б. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, окраске и величине должна соответствовать основной зоне адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца бетаксолола гидрохлорида.

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 113 до 117 °С (ОФС «Температура плавления»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 25 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Кислотность или щёлочность. Растворяют 0,2 г субстанции в 20 мл воды, свободной от углерода диоксида, прибавляют 0,2 мл метилового красного раствора 0,05 % и 0,2 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М, должно появиться красное окрашивание. Окраска раствора должна измениться от красной до жёлтой при прибавлении не более 0,4 мл натрия гидроксида раствора 0,01 М.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 175 мл ацетонитрила, 175 мл метанола и доводят объём раствора фосфатным буферным раствором рН 3,0 (1) до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси С. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мг фармакопейного стандартного образца примеси С, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят объём раствора ПФ до метки. Раствор используют свежеприготовленным.

Раствор для идентификации пиков. Растворяют 10,0 мг фармакопейного стандартного образца бетаксолола гидрохлорида для идентификации пиков (содержит примеси В, D и E) в 5,0 мл раствора стандартного образца примеси С. Раствор используют свежеприготовленным.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 10 мг субстанции, 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси А, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь А: (2RS)-1-(пропан-2-иламино)-3-(4-этилфенокси)пропан-2-ол, CAS 67193-95-7.

Примесь В: (2RS)-3-[2-(4-гидроксиэтил)фенокси]-1-(пропан-2-иламино)пропан-2-ол, CAS 62572-94-5.

Примесь С: (2RS)-2-({4-[2-(циклопропилметокси)этил]фенокси}метил)оксиран, CAS 63659-17-6.

Примесь D: 4-[2-(циклопропилметокси)этил]фенол, CAS 63659-16-5.

Примесь Е: (2RS)-3-[4-[2-(бутоксиэтил)фенокси]-1-(пропан-2-иламино)пропан-2-ол, CAS 1329613-85-5.

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бетаксолол – 1 (около 8 мин); примесь В – около 0,3; примесь А – около 0,8; примесь D – около 1,5; примесь Е – около 2,2; примесь С – 4,1.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси А используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы; для идентификации пиков примесей В, С, D и E используют хроматограмму раствора для идентификации пиков и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу бетаксолола гидрохлорида для идентификации пиков.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R_S) между пиками бетаксолола и примеси А должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика каждой из примесей А, B, C, D и Е не должна превышать 0,3 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,05 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции до постоянной массы при температуре 105 °С.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 % (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 1). Растворяют 1,0 г субстанции в 10 мл воды.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в смеси 10 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М и 50 мл спирта 96 %, титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают объём титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 34,39 мг бетаксолола гидрохлорида C₁₈H₂₉NO₃·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.