Азтреонам

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2-({[(Z)-1-(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-{[(2S,3S)-2-метил-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-ил)]амино}-2-оксоэтилиден]амино}окси)-2-метилпропановая кислота.

Cодержит не менее 92,0 % и не более 105,0 % азтреонама C₁₃H₁₇N₅O₈S₂ в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. От белого до белого с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в диметилсульфоксиде, мало растворим в воде и метаноле, очень мало растворим в спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см⁻¹ по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца азтреонама.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объёмах метанола, выпаривают в вакууме при 40 °С в течение 4 ч досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика азтреонама на хроматограмме раствора стандартного образца азтреонама (раздел «КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ»).

ИСПЫТАНИЯ

Угол вращения. От −26° до −32° в пересчёте на безводное вещество (0,5 % раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл диметилсульфоксида должен быть прозрачным  (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Оптическая плотность. Оптическая плотность раствора субстанции, полученного в испытании «Прозрачность раствора», измеренная в максимуме поглощения при длине волны 420 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, не должна превышать 0,06 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

рН раствора. От 2,2 до 2,8 (0,5 % раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы, содержащие азтреонам, хранят при температуре 5 °С в защищённом от света месте.

Буферный раствор. Растворяют 6,8 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят рН раствора фосфорной кислоты раствором 1 М до 3,0. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объём раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол—буферный раствор 200:800.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца азтреонама и 10 мг фармакопейного стандартного образца Е-изомера азтреонама (примесь 1), растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь 1: 2-({[(E)-1-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-{[(2S,3S)-2-метил-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-ил)]амино}-2-оксоэтилиден]амино}окси)-2-метилпропановая кислота [99341-02-3].

Примесь 2: (2S,3S)-2-(2-{[(Z)-2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-[(2-карбоксипропан-2-ил)окси]имино}ацетамидо)-3-(сульфоамино)бутановая кислота [87500-74-1].

Примесь 3: (2S,3S)-3-амино-2-(2-{[(Z)-2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-[(2-карбоксипропан-2-ил)окси]имино}ацетамидо)бутановая кислота [102586-36-7].

Примесь 4: 2-({[(Z)-1-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-{[(2S,3S)-2-метил-4-оксоазетидин-3-ил)]амино}-2-оксоэтилиден]амино}окси)-2-метилпропановая кислота [102579-59-9].

Примесь 5: этил[2-({[(Z)-1-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-{[(2S,3S)-2-метил-4-оксо-1-сульфоазетидин-3-ил)]амино}-2-оксоэтилиден]амино}окси)-2-метилпропаноат] [102579-57-7].

Хроматографические условия

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Азтреонам – 1; примесь 2 и примесь 3 – около 0,55; примесь 4 – около 1,6; примесь 1 – около 1,8; примесь 5 – около 3,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками азтреонама и Е-изомера азтреонама должно быть не менее 2,0;

- фактор асимметрии пика (A_S) азтреонама должен быть не более 2,0.

Допустимое содержание примесей. Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»):

- примеси 4 и 5 – не более 1,5 % каждая;

- сумма примесей 2 и 3 – не более 1,0 %;

- примесь 1 – не более 0,5 %;

- любая другая примесь – не более 0,10 %;

- сумма примесей – не более 3,0 %.

Вода. Не более 2,0 % (ОФС «Определение воды», метод 1).

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжёлые металлы. Не более 0,001 %. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжёлые металлы», метод 3Б, в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,17 ЕЭ на 1 мг азтреонама (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца азтреонама. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца азтреонама, растворяют в ПФ и доводят объём раствора ПФ до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца азтреонама и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца азтреонама относительное стандартное отклонение площади пика азтреонама должно быть не более 2,0 % (6 введений).

Содержание азтреонама C₁₃H₁₇N₅O₈S₂ в субстанции в пересчёте на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.