Адапален

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

6-[3-(Адамантан-1-ил)-4-метоксифенил]нафталин-2-карбоновая кислота

Cодержит не менее 98,0 % и не более 102,0 % адапалена C₂₈H₂₈O₃ в пересчёте на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Умерено растворим в тетрагидрофуране, практически нерастворим в воде и спирте 96 %.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см^-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца адапалена.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика адапалена на хроматограмме раствора стандартного образца адапалена (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл тетрагидрофурана должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном ВY₆ (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Уксусная кислота ледяная—вода 0,1:100.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Тетрагидрофуран— ацетонитрил 35:65.

Растворитель. Тетрагидрофуран—ацетонитрил—вода 20:37:43.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 40 мг субстанции, прибавляют 10 мл тетрагидрофурана, 7 мл растворителя и доводят объём раствора тетрагидрофураном до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объём раствора тетрагидрофураном до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 3 мг фармакопейного стандартного образца примеси С, растворяют в 2,5 мл тетрагидрофурана и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2,5 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2,5 мл полученного раствора, прибавляют 2,5 мл раствора сравнения и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации пиков. Содержимое виалы фармакопейного стандартного образца адапалена для идентификации пиков (содержит примеси А, С и D) растворяют в 0,5 мл тетрагидрофурана и прибавляют 0,5 мл растворителя.

Примечание

Примесь А: [2,2'-Бинафталин]-6,6'-дикарбоновая кислота, CAS 932033-58-4.

Примесь С: 1-(4-Метоксифенил)адамантан, CAS 43109-77-9.

Примесь D: 5-1,1'-(4,4'-Диметокси[1,1'-бифенил]-3,3'-диил)бисадамантан, CAS 932033-57-3.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют раствор для идентификации пиков, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей А, С и D используют хроматограмму раствора для идентификации пиков и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу адапалена для идентификации пиков.

Относительное время удерживания соединений. Адапален – 1 (около 20 мин); примесь А – около 0,3; примесь С – около 0,9; примесь D – около 1,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:

- разрешение (R_S) между пиками примеси С и адапалена должно быть не менее 4,5;

- отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси С должно быть не менее 10.

Поправочные коэффициенты. Для расчёта содержания площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь А – 0,7; примесь С – 7; примесь D – 1,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

- площадь пика примеси А не должна превышать трёхкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3 %);

- площадь пика примеси D не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %);

- площадь пика примеси C не должна превышать 1,5-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15 %);

- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1 %);

- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5 %).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05 %).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 105 °С в течение 4 ч.

Сульфатная зола. Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 50 мл тетрагидрофурана, 35 мл растворителя и доводят объём раствора тетрагидрофураном до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца адапалена. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают около 20 мг (точная навеска)  фармакопейного стандартного образца адапалена, прибавляют 50 мл тетрагидрофурана, 35 мл растворителя и доводят объём раствора тетрагидрофураном до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объём раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца адапалена и испытуемый раствор.

Содержание адапалена C₂₈H₂₈O₃ в субстанции в пересчёте на сухое вещество в процентах () вычисляют по формуле:

ХРАНЕНИЕ

В защищённом от света месте.