Упаковочные материалы на основе полиэтилена без добавок для лекарственных препаратов парентерального и офтальмологического применения

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Полиэтилен низкой плотности без добавок получают полимеризацией этилена при высоком давлении в присутствии кислорода в качестве инициатора для образования свободных радикалов и при необходимости катализаторов.

В производстве упаковки, предназначенной для лекарственных препаратов парентерального и офтальмологического применения, используют базовые марки полиэтилена низкой плотности.

Общие требования к упаковочным материалам и упаковке из полимерных материалов для лекарственных препаратов установлены
ОФС «Упаковка, маркировка и перевозка лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов» и ОФС «Упаковка и укупорочные средства из полимерных материалов для фармацевтического применения».

Упаковка, полученная на основе полиэтилена низкой плотности без добавок, должна обеспечивать возможность стерилизации лекарственных препаратов для парентерального и офтальмологического применения в соответствии с требованиями и методами, указанными в ОФС «Стерилизация».

СВОЙСТВА

Описание. Полиэтилен низкой плотности без добавок (базовые марки) выпускают в виде гранул одинаковой геометрической формы размером
2–5 мм или в виде шариков, порошка. После переработки полиэтилен низкой плотности без добавок может представлять собой прозрачную плёнку, пластинки различной толщины или изготовленную упаковку.

Размягчается при температуре выше 65 °C.

Относительная плотность от 0,910 до 0,937.

Растворимость. Растворим в горячих ароматических углеводородах, практически нерастворим в воде, этаноле безводном, гексане, метаноле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

А. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»).

К 0,25 г испытуемого образца прибавляют 10 мл толуола и нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 15 мин. Несколько капель раствора помещают на плёнку из натрия хлорида или на диск калия бромида и выпаривают растворитель в сушильном шкафу при температуре 80 °С.

Если испытуемый образец представляет собой пластинку, гранулы или плёнку, полученную горячим прессованием, то идентификация может быть выполнена непосредственно на отрезанном кусочке подходящего размера по методу нарушенного полного внутреннего отражения.

Требование: инфракрасный спектр испытуемого образца в области от 3800 до 650 см^–1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца полиэтилена низкой плотности без добавок, выбранного для производства упаковочного материала для лекарственных форм, и иметь максимумы при следующих длинах волн (допустимое отклонение ±5 см^–1): 2915 см^–1, 2848 см^–1, 1471 см^–1, 1465 см^–1, 729 см^–1 и 719 см^–1 .

Б. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ОФС «Термический анализ», метод 2).

Для получения воспроизводимого результата необходим близкий контакт между тиглем и термопарой.

Испытуемый образец: в тигель помещают 12 мг испытуемого образца и проводят испытание в соответствии с ОФС «Термический анализ» в атмосфере азота при температуре в диапазоне от 40 °С до 200 °С со скоростью нагревания от 2 °С до 10 °С в мин, после чего охлаждая до 40 °С со скоростью от 2 °С до 10 °С в мин, и получая результаты испытаний в виде термограммы для испытуемого и стандартного образцов.

Требование: термограмма испытуемого образца должна соответствовать термограмме стандартного образца полиэтилена низкой плотности без добавок, выбранного для производства упаковочного материала лекарственных препаратов. Максимальная температура плавления, полученная на кривых стандартного и испытуемого образцов не должна различаться более чем на 8,0°.

ИСПЫТАНИЯ

Испытуемые образцы полиэтилена низкой плотности без добавок для проведения испытания могут представлять собой вырезанные из полимерного материала (из плёнки, пластин, листов, готовой упаковки и т.п.) кусочки подходящих размеров, или растворы, полученные экстрагированием полимера различными растворителями. Испытуемый образец, предназначенный для экстрагирования, разрезают на части длиной стороны не более 1 см и подготавливают несколько образцов, проводя экстрагирование полиэтилена низкой плотности без добавок различными растворителями: водой, толуолом, кислотой.

Раствор S1. В колбу из боросиликатного стекла с притёртой пробкой помещают 25 г испытуемого образца, прибавляют 500 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Охлаждают до комнатной температуры и декантируют. Срок годности раствора 4 часа.

Раствор S2. Часть раствора S1 фильтруют через стеклянный фильтр ПОР 16 (ОФС «Пористость стеклянных фильтров»).

Раствор S3. В коническую колбу из боросиликатного стекла с притёртой пробкой помещают 2,0 г испытуемого образца, прибавляют 80 мл толуола и кипятят с обратным холодильником при постоянном перемешивании в течение 90 мин. Охлаждают до 60 °С и прибавляют, при постоянном перемешивании, 120 мл метанола. Полученный раствор фильтруют через стеклянный фильтр ПОР 16 (ОФС «Пористость стеклянных фильтров») в мерную колбу вместимостью 250 мл. Промывают колбу для экстрагирования и фильтр 25 мл смеси толуол – метанол (40:60), прибавляют промывную жидкость и доводят объём раствора той же смесью до метки.

Параллельно готовят контрольный раствор без испытуемого образца.

Раствор S4. В коническую колбу из боросиликатного стекла с притёртой пробкой помещают 100 г испытуемого образца, прибавляют 250 мл 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной и кипятят с обратным холодильником при постоянном перемешивании в течение 1 ч. Охлаждают до комнатной температуры и декантируют.

Прозрачность раствора (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Раствор S1 должен быть прозрачным.

Цветность раствора (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Раствор S1 должен быть бесцветным.

Оптическая плотность (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Не более 0,2.

Определение проводят с использованием раствора S2 в области длин волн от 220 нм до 340 нм.

Кислотность или щёлочность

К 100 мл раствора S2 прибавляют 0,15 мл БКФ (BRP) индикатора раствора. Окраска индикатора должна измениться на голубую при прибавлении не более 1,5 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

К 100 мл раствора S2 прибавляют 0,2 мл метилового оранжевого спиртовой раствор 0,1 %. Окраска индикатора должна измениться с жёлтой на оранжевую при прибавлении не более 1,0 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты.

Восстанавливающие вещества

В колбу с притёртой пробкой вместимостью 100 мл помещают 20,0 мл раствора S2, прибавляют 1 мл серной кислоты разведённой 16 %, 20 мл 0,002 М раствор калия перманганата и кипятят с обратным холодильником в течение 3 мин. Немедленно охлаждают и прибавляют 1 г калия йодида. Полученный раствор немедленно титруют 0,01 М раствором натрия тиосульфата до обесцвечивания, используя в качестве индикатора 0,25 мл крахмала раствор 1 %.

Параллельно проводят контрольный опыт.

Разность между израсходованным объёмом 0,01 М раствора натрия тиосульфата при титровании контрольного и испытуемого раствора не должна превышать 0,5 мл.

Наличие добавок. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Испытуемый раствор. 50 мл раствора S3 выпаривают досуха под вакуумом при температуре 45 °С. Полученный остаток растворяют в 5 мл метиленхлорида.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг фармакопейного стандартного образца
1,1'-дисульфандиилдиоктадекан и 20 мг фармакопейного стандартного образца добавки к пластмассе этилен-бис [3,3-бис[3-(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] бутаноат], растворяют в метиленхлориде и доводят объём раствора тем же растворителем до метки.

Контрольный раствор. Контрольный раствор без испытуемого образца, приготовленный аналогично раствору S3.

- ТСХ пластинка со слоем силикагеля G;

- подвижная фаза А: гексан;

- подвижная фаза Б: метанол – метиленхлорид (5:95 об/об);

- наносимый объём пробы: 10 мкл испытуемого раствора, контрольного раствора и раствора сравнения;

- пробег фронта подвижной фазы А: 13 см;

- высушивание: на воздухе;

- пробег фронта подвижной фазы Б: 10 см;

- высушивание: на воздухе;

- детектирование: опрыскивание фосфорномолибденовой кислоты спиртовым раствором 4 %, выдерживают в сушильном шкафу при температуре 120 °С до появления зон адсорбции на хроматограмме раствора сравнения.

Пригодность хроматографической системы:

- на хроматограмме раствора сравнения должны обнаруживаться 2 чётко разделённые зоны адсорбции.

Предел содержания примеси:

- на хроматограмме испытуемого раствора не должно быть зон адсорбции, за исключением пятна, которое может находиться на фронте растворителя с первого проявления и соответствует олигомерам. Не учитывают зоны адсорбции, полученные на хроматограмме контрольного раствора.

Сульфатная зола (ОФС «Сульфатная зола»). Не более 0,02 %.

Определение проводят с использованием 5,0 г испытуемого образца.

Тяжёлые металлы (ОФС «Тяжёлые металлы», метод 2). Не более 0,00025 %.

Испытуемый раствор. 50 мл раствора S4 упаривают на водяной бане до 5 мл, доводят объём раствора водой до 20 мл. Для определения используют 10 мл полученного раствора.

Эталонный раствор. В колбу помещают 2,5 мл свинца стандартного раствора 10 мкг/мл и доводят водой до 10 мл.