Полоксамеры

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Синтетический блок-сополимерэтиленоксида (оксирана) и пропиленоксида (метилоксирана).

Может быть добавлен подходящий антиоксидант.

СВОЙСТВА

Описание

Полоксамер124: бесцветная или почти бесцветная жидкость;

Полоксамеры188, 237, 338, 407: белый или почти белый воскообразный порошок, микрочастицы или хлопья.

Растворимость

Полоксамеры124, 237, 338, 407: очень хорошо растворимы в воде и этаноле 96 %;

Полоксамер188: растворим в воде и этаноле 96 %.

Температура плавления.Около 50 °C для полоксамеров188, 237, 338 и 407.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

Первая идентификация: А, Б.

Вторая идентификация: Б, В.

А. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»).

Требование: инфракрасный спектр поглощения испытуемого образца должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образцасоответствующего типаполоксамера.

Б. Средняя относительная молекулярная масса(см. раздел Испытания).

В. Соотношение оксипропилен:оксиэтилен (ОФС «Спектроскопия ядерного магнитного резонанса»)(см. раздел Испытания).

ИСПЫТАНИЯ

Раствор S.Растворяют 10,0 г испытуемого образца в воде, свободной от углерода диоксида,и доводят объём раствора тем же растворителем до 100 мл.

Цветность раствора (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2). Окраска раствораS не должна быть интенсивнее окраски раствора эталона BY₇.

pH(ОФС «Ионометрия», метод 3).От 5,0до 7,5. Определение проводят с использованием раствора S.

Этиленоксид, пропиленоксид и диоксан.МетодГХ(ОФС «Газовая хроматография»).

Этиленоксида исходный раствор. 50 г/л растворэтиленоксидав метиленхлориде.

Основной раствор этиленоксида. 0,5 мл этиленоксидаисходного растворадоводят до 50,0 млдиметилсульфоксидом. Аккуратно смешивают.

Раствор этиленоксида. 1,0 мл основного раствора этиленоксидадоводят до 250 мл диметилсульфоксидом.

Основной раствор пропиленоксида. К 7 мл метиленхлорида прибавляют 0,500 г пропиленоксида идоводят объём раствора до 10,0 мл метиленхлоридом. 0,5 мл полученного раствора доводят диметилсульфоксидом до 50,0 мл. Аккуратно смешивают.

Рассчитывают концентрацию пропиленоксида(C)в мг/мл по формуле:

Раствор пропиленоксида. 1,0 мл основного раствора пропиленоксидадоводят до 50,0 мл диметилсульфоксидом.

Рассчитывают концентрацию пропиленоксида(X) в мкг/мл по формуле:

Раствор диоксана.Растворяют 0,100 гдиоксанаи доводят объём раствора до 50,0 мл диметилсульфоксидом. 2,5 мл полученного раствора доводят до объёма 100,0 мл диметилсульфоксидом.

Рассчитывают концентрацию диоксана (Y) в мкг/мл по формуле:

Смесь растворов. 6,0 мл раствора этиленоксида, 6,0 мл раствора пропиленоксида и 2,5 мл раствора диоксана доводят до 25,0 мл диметилсульфоксидом.

Испытуемыйраствор.1,000 г испытуемого образца помещают во флакон для парофазного анализа, прибавляют 4,0 мл диметилсульфоксидаи немедленно закрывают флакон.

Раствор сравнения.1,000 г испытуемого образца помещают во флакон для парофазного анализа, прибавляют 2,0 мл диметилсульфоксида и 2,0 мл смеси растворов и немедленно закрывают флакон.

Условия хроматографирования:

- колонка: из расплавленного кварца длиной 50 м и внутренним диаметром 0,32 мм, покрытая слоем поли(диметил)(дифенил)силоксанатолщиной 5 мкм;

- газ-носитель: гелий для хроматографии;

- скорость газа-носителя: 1,4 мл/мин;

Условия статической парофазной хроматографии:

- температура уравновешивания: 110 °С;

- время уравновешивания: 30 мин;

- температура линии передачи: 140 °С;

- время поддувки: 1 мин;

- время ввода: 0,05 мин;

- режим изменения температуры:

- детектор: пламенно-ионизационный;

- вводимый объём пробы: вводят подходящий объём газообразной фазы, например,1,0 мл.

Относительное время удерживания (время удерживания этиленоксида около 6 мин): пропиленоксид- около 1,3; метиленхлорид- около 1,6; диоксан- около 3,0; диметилсульфоксид – около 3,7.

Пределы содержания:

- этиленоксид:площадь пика не должна превышать 0,5-кратнуюплощадь основного пика этиленоксидана хроматограмме раствора сравнения (1 ppm);

- пропиленоксид:площадь пика не должна превышать 0,5-кратнуюплощадь основного пика пропиленоксидана хроматограмме раствора сравнения (5 ppm);

- диоксан:площадь пика не должна превышать 0,5-кратнуюплощадь основного пика диоксанана хроматограмме раствора сравнения (10 ppm).

Средняя относительная молекулярная масса.Помещают 15 г испытуемого образца в колбу с притёртой пробкой объёмом 250 мл, прибавляют 25,0 мл фталевого ангидрида раствора и несколько стеклянных шариков и перемешивают до растворения. Аккуратно кипятят под обратным конденсатором в течение 1 ч, дают остыть и прибавляют через конденсатор 2 порции пиридина по 10 мл каждая. Прибавляют 10 млводы, смешиваютиоставляютна 10 мин. Прибавляют 40,0 мл 0,5 М натрия гидроксида раствораи 0,5 мл раствора 10 г/л фенолфталеина в пиридине.Титруют0,5 М натрия гидроксида растворомдо светло-розового цвета, который сохраняется в течение 15 с, и записывают объём 0,5 М натрия гидроксида раствора, который был использован. Параллельно проводят контрольный опыт. Записывают объём использованного 0,5 М натрия гидроксида раствора.

Высчитывают среднюю относительную молекулярную массу (М) по формуле:

Соотношение оксипропилен:оксиэтилен (ОФС «Спектроскопия ядерного магнитного резонанса»).

Испытуемый раствор. Раствор 100 г/л испытуемого образца вдейтерированном хлороформе.

Записывают среднюю площадь дуплета, составляющую около 1,08 ppm за счёт метильных групп оксипропиленовых единиц, и среднюю площадь дуплета, составляющую от 3,2 ppm до 3,8 ppmза счёт CH₂O-групп оксипропилена, как оксиэтиленовых, так и оксипропиленовых единиц, и СНО-групп оксипропиленовых единиц по сравнению с внутренним стандартом.

Вычисляютмассовую долю оксиэтилена (Z) в испытуемом образце, выраженную в процентах, по формуле:

Вода(ОФС «Определение воды», метод 1). Не более 1,0 %. Для определения используют 1 г испытуемого образца.

Общая зола(ОФС «Зола общая»). Не более 0,4 %.

Определение проводят с использованием 1,00 г испытуемого образца.

Микробиологическая чистота. Испытуемый образец долженвыдерживать требования испытания на микробиологическую чистоту.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ

Испытание проводят для полоксамера 124, в случае использования его в качестве дисперсионного вещества или средства доставки.

Вязкость (ОФС «Вязкость»).Динамическая вязкость для неразведённого полоксамера, измеренная при 25 °C, должна быть около 400 мПа∙с.

Испытание проводят для полоксамеров 188 и 237 в случае использования их в качестве солюбилизирующих веществ.

Вязкость (ОФС «Вязкость»).Динамическая вязкость,измеренная при 25 °C, должна быть менее 50 мПа∙с.

25,0 г испытуемого образца растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до 100,0 мл.

Соотношение оксипропилен:оксиэтилен(ОФС «Спектрометрия ядерного магнитного резонанса») (см. раздел Испытания).

Испытание проводят для полоксамеров типа 407 в случае использования их в качестве солюбилизирующих веществ.

Вязкость (ОФС «Вязкость»).Динамическая вязкость, измеренная при 5 °C, должна быть менее 75 мПа∙с.

25,0 г испытуемого образца растворяют в воде и доводят объём раствора тем же растворителем до 100,0 мл.

Соотношение оксипропилен:оксиэтилен(ОФС «Спектроскопия ядерного магнитного резонанса»)(см. раздел Испытания).

Испытание проводят для полоксамеров 188 и 407 в случае использования их в качестве смачивающих веществ.

Распределение частиц по размеру(ОФС «Определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света»).

Соотношение оксипропилен:оксиэтилен(ОФС «Спектроскопия ядерного магнитного резонанса»)(см. раздел Испытания).

Испытание проводят для полоксамеров 338 и 407 в случае использования их в качестве веществ, повышающих вязкость или суспендирующих веществ.

Формирование геля.Метод капиллярной вискозиметрии. Растворяют 25,0 г испытуемого образца в холодной воде (5–8 °C) и доводят объём раствора тем же растворителем до 100,0 мл, перемешивают в течение ночи (не менее 16 ч) в холодильнике до полного растворения. Вязкий раствор образует термообратимый гель после нагревания до 37 °С, который не течётв капиллярной трубке (ОФС «Вязкость») или течёт очень медленно (время истеченияболее 10 мин).

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупореннойупаковке.